71歲的黛比·奧卡特（Debby Orcutt）每天的日程是這樣的：早起，和結(jié)婚47 年的丈夫羅恩一起吃早餐，兩小時(shí)后，羅恩設(shè)的鬧鐘響起，提醒她該服藥了，她吃下三片藥丸，然后出門(mén)，有時(shí)帶著孫輩趕校車(chē)，有時(shí)去附近一所高中做兼職，負(fù)責(zé)給食堂擦桌子。她做這份兼職倒不是因?yàn)槿卞X(qián)，只是覺(jué)得繼續(xù)工作讓她更有活力。

黛比與丈夫羅恩 | nbcnews

如果不說(shuō)，大多數(shù)人看不出黛比是晚期胰腺癌患者。她是2024年4月確診的，確診前唯一的癥狀是左下腹一陣陣隱痛，夜里疼痛還會(huì)加重。發(fā)現(xiàn)時(shí)，腫瘤已經(jīng)轉(zhuǎn)移到肝臟。她接受了化療，但腫瘤逐漸耐藥，化療開(kāi)始失效。

改變黛比命運(yùn)的，就是她每天早晨吃下的那三顆藥丸，這種口服新藥，叫達(dá)沙龍拉西布（daraxonrasib）。研究顯示，達(dá)沙龍拉西布能把晚期胰腺癌患者的生存期，直接延長(zhǎng)一倍。

每天口服2~3片的胰腺癌新藥，達(dá)沙龍拉西布| streamlinefeed.co.ke

“癌癥之王”與“不可成藥”

胰腺癌被稱(chēng)為“癌癥之王”，是因?yàn)樗鼛缀醪唤o人機(jī)會(huì)。

早期幾乎沒(méi)有癥狀，等到患者感到腹痛或黃疸就醫(yī)時(shí)，腫瘤往往已經(jīng)擴(kuò)散到肝臟或腹膜。確診為轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中，五年后仍然存活的只有 3%。

而對(duì)那些已經(jīng)接受過(guò)一輪化療，病情卻依然惡化的人，醫(yī)生只能提供如下“二線方案”：再試一種化療藥物，平均多活六個(gè)月，代價(jià)是脫發(fā)、貧血、神經(jīng)損傷，以及每十個(gè)人里就有一個(gè)因?yàn)樯眢w扛不住而被迫放棄治療。

“即使采用我們最好的化療方案，平均療效也只能維持6個(gè)月左右，有時(shí)甚至只有幾周或幾個(gè)月，”俄亥俄州立大學(xué)綜合癌癥中心的薩米克·羅伊喬杜里（Sameek Roychowdhury）醫(yī)生說(shuō)?！斑@點(diǎn)時(shí)間甚至不夠家屬接受現(xiàn)實(shí)。”

科學(xué)家們?cè)缇椭绬?wèn)題出在哪里。在超過(guò) 90% 的胰腺癌病例中，一個(gè)名為 KRAS 的基因發(fā)生了突變。在健康細(xì)胞里，KRAS 編碼的蛋白質(zhì)像一個(gè)正常運(yùn)作的開(kāi)關(guān)，身體需要細(xì)胞生長(zhǎng)時(shí)短暫開(kāi)啟，任務(wù)完成后立即關(guān)閉。但突變將這個(gè)開(kāi)關(guān)焊死在了“開(kāi)”的位置，向細(xì)胞不間斷地下達(dá)同一道指令：分裂，生長(zhǎng)，再分裂。

愛(ài)德華·斯科爾尼克（Edward Scolnick）就是發(fā)現(xiàn)KRAS致癌突變的科學(xué)家，那是1976年的事，從那時(shí)到現(xiàn)在過(guò)去了50年，蘋(píng)果公司成立了，互聯(lián)網(wǎng)誕生了，克隆羊多利出現(xiàn)了，人類(lèi)基因組計(jì)劃完成了，希格斯玻色子被證實(shí)了，引力波被探測(cè)到了，黑洞照片也拍到了，火箭可以重復(fù)使用了，每個(gè)人的口袋里都放著智能手機(jī)，甚至人工智能也出現(xiàn)了……

但KRAS突變還在那里，難以攻克。

被稱(chēng)為“不可成藥”的靶點(diǎn) | gemini

傳統(tǒng)藥物設(shè)計(jì)依賴(lài)“鎖與鑰匙”的邏輯：在靶蛋白表面找到一個(gè)深坑，把藥物分子塞進(jìn)去。但 KRAS 不給你這個(gè)坑。從結(jié)構(gòu)角度，KRAS 蛋白的表面像一顆光滑的球——沒(méi)有凹槽、沒(méi)有口袋、沒(méi)有任何藥物分子能夠“抓牢”的著力點(diǎn)。無(wú)數(shù)制藥巨頭投入數(shù)十億美元，試圖制造一種能“擠進(jìn)”KRAS 的藥物，但一次次折戟。KRAS因此獲得了一個(gè)令整個(gè)行業(yè)絕望的稱(chēng)號(hào)——“不可成藥”（undruggable）。

已經(jīng)86歲的斯科爾尼克說(shuō)， “我們50 年前發(fā)現(xiàn)的那個(gè)突變，與今天正在治療的突變完全一致?！?/p>

抓住KRAS的復(fù)合體

破局的革命醫(yī)療公司（Revolution Medicines）的科學(xué)家，沒(méi)有試圖繼續(xù)在KRAS這顆球上撬出裂縫塞藥物，他們換了一套思路：既然單打獨(dú)斗抓不住這顆球，那就組隊(duì)抓。

達(dá)沙龍拉西布是一種“三聯(lián)復(fù)合物抑制劑”（tri-complex inhibitor）。

達(dá)沙龍拉西布的機(jī)制 | AiFChem

藥物進(jìn)入細(xì)胞后的第一步，不是立刻沖向 KRAS，而是先找到一種細(xì)胞內(nèi)極其常見(jiàn)的蛋白質(zhì)——親環(huán)蛋白 A（Cyclophilin A）。與親環(huán)蛋白 A 緊密結(jié)合后，藥物就組成了一個(gè)二元復(fù)合體。這個(gè)動(dòng)作相當(dāng)于藥物給自己穿上了一件定制的外殼，獲得了全新的接觸面和抓握力。

然后，這個(gè)“藥物+蛋白”的組合體轉(zhuǎn)向 KRAS。親環(huán)蛋白 A 提供的額外分子表面，恰好能與 KRAS 蛋白上那些原本無(wú)處下手的區(qū)域形成互補(bǔ)。

這種機(jī)制被稱(chēng)為“分子膠”（molecular glue）：藥物把自己和一個(gè)幫手粘合成一個(gè)整體，再把這個(gè)整體粘到靶蛋白上，徹底封鎖它的信號(hào)傳導(dǎo)。

達(dá)沙龍拉西布這個(gè)分子膠是否真能黏住KRAS、拯救生命，還得在實(shí)際臨床實(shí)驗(yàn)里去經(jīng)受考驗(yàn)。

500 名患者被招募進(jìn)來(lái)。他們來(lái)自 6 個(gè)國(guó)家、59 個(gè)醫(yī)學(xué)中心，每一個(gè)人都處于相同的絕境：轉(zhuǎn)移性胰腺癌，至少一線化療已經(jīng)失敗，腫瘤仍在生長(zhǎng)。其中 91.8% 攜帶最典型的 KRAS G12 突變。

他們被隨機(jī)分成兩組：新藥組248 人，每天口服三片藍(lán)色藥丸（daraxonrasib，每片 100mg）；對(duì)照組252 人，由主治醫(yī)生從現(xiàn)有最佳化療方案中選擇一種進(jìn)行治療。

這是一場(chǎng)“口服精準(zhǔn)靶向藥”與“靜脈化療”的正面對(duì)決。

試驗(yàn)采用開(kāi)放標(biāo)簽設(shè)計(jì)，患者和醫(yī)生都知道自己被分到了哪一組。但腫瘤是否縮小的判定，由獨(dú)立的影像學(xué)專(zhuān)家在不知道分組信息的情況下盲審?fù)瓿?，以確?？陀^性。

結(jié)果在5 月 31 日的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上公布，論文同時(shí)發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》（NEMJ）上。

500 人的生死賭局

澤夫·溫伯格（Zev Wainberg）記得每一張面孔。

作為 UCLA 消化道腫瘤項(xiàng)目的聯(lián)合主任，他主持了達(dá)沙龍拉西布的部分臨床試驗(yàn)。

每一位走進(jìn)他診室的晚期胰腺癌患者都告訴他同一句話：我寧可吃一種沒(méi)人試過(guò)的實(shí)驗(yàn)新藥，也不想再經(jīng)歷一輪化療。

但沒(méi)辦法，必須隨機(jī)分組，有些人被分入新藥組，有些人被分入化療組。

溫伯格稱(chēng)之為“我所參與過(guò)的最令人情緒波動(dòng)的研究之一”，“我把很多患者分到了化療組，他們中沒(méi)有人還活著?！?/p>

比起常規(guī)化療，達(dá)沙龍拉西布交出的數(shù)據(jù)遠(yuǎn)超預(yù)期：

? 生存期翻倍。

在 KRAS G12 突變?nèi)巳褐?，服用新藥的患者中位總生存期達(dá)到 13.2 個(gè)月，化療組僅為 6.6 個(gè)月。

死亡風(fēng)險(xiǎn)比 0.40，意味著在任何給定時(shí)間點(diǎn)，新藥組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)只有化療組的 40%。

換一種更直觀的說(shuō)法：治療開(kāi)始 12 個(gè)月后，化療組每五個(gè)人中只有不到一個(gè)還活著（18.7%），而新藥組超過(guò)一半的人（53.3%）依然存活。

? 腫瘤被“暫停”的時(shí)間翻倍。

無(wú)進(jìn)展生存期，即腫瘤保持不生長(zhǎng)、不擴(kuò)散的時(shí)間，新藥組為 7.2 個(gè)月，化療組為 3.6 個(gè)月。

? 腫瘤縮小的概率翻了近三倍。

新藥組的客觀緩解率為 33.2%，化療組僅 11.8%。

每三個(gè)服藥的患者中就有一個(gè)能在影像學(xué)上觀察到腫瘤顯著縮小甚至消失，而化療組大約十個(gè)人里才有一個(gè)。

? 疼痛被推遲了五個(gè)月。

胰腺癌伴隨的劇烈腹痛是摧毀患者意志的核心因素。

化療組患者平均在 3.7 個(gè)月后疼痛開(kāi)始顯著加劇，而新藥組這一時(shí)間點(diǎn)被延后到了 9.0 個(gè)月。

? 副作用較輕微，可耐受。

新藥組里，85.5% 的服藥者出現(xiàn)了皮疹，有人形容為類(lèi)似嚴(yán)重曬傷。58.1% 的人經(jīng)歷了腹瀉，還有人出現(xiàn)口腔潰瘍和惡心。但這些副作用絕大多數(shù)是低級(jí)別的，可以通過(guò)調(diào)整劑量和常規(guī)護(hù)理來(lái)管控。

新藥組因副作用而徹底停藥的比例僅為 1.2%，而化療組有 11.2% 的患者因?yàn)闊o(wú)法忍受副作用而被迫中止治療。在棄療率上，新藥組只是化療組的十分之一。

另一些副作用對(duì)比包括：

?? 化療組中性粒細(xì)胞減少（免疫系統(tǒng)被摧毀到危險(xiǎn)水平）：27.6%。新藥組：1.7%。

?? 化療組外周神經(jīng)病變（手腳永久性麻木）：25.2%。新藥組：1.7%。

?? 化療組脫發(fā)：15.0%。新藥組：3.3%。

值得注意的是，在包含所有 RAS 突變類(lèi)型（G12、G13、Q61）及未檢出突變患者的總?cè)巳褐?，達(dá)沙龍拉西布的表現(xiàn)幾乎同樣出色：中位總生存期 13.2 個(gè)月對(duì) 6.7 個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比同為 0.40。

新藥組和化療組的生存期對(duì)比 | NEMJ論文

丹娜-法伯癌癥研究所的布萊恩·沃爾平 （Brian Wolpin）博士也是這項(xiàng)研究的作者之一，他說(shuō)，“基于目前的數(shù)據(jù)，我認(rèn)為這款藥物適用于所有轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者?！?/p>

當(dāng)沃爾平展示新藥組的生存曲線時(shí)，在場(chǎng)的腫瘤學(xué)家們先是集體沉默，隨即爆發(fā)出熱烈的掌聲。

亞利桑那大學(xué)癌癥中心的拉克娜·什羅夫（Rachna Shroff）承認(rèn)，她在四月份看到新藥初步數(shù)據(jù)時(shí)喜極而泣，“這對(duì)我們這些治療胰腺癌的人來(lái)說(shuō)，是前所未有、改變局面的?！?/p>

麻省總醫(yī)院的哈什·辛格（Harsh Singh） 則說(shuō)：“這可能是胰腺癌領(lǐng)域迄今為止取得的最大進(jìn)展。句號(hào)?！?/p>

而且KRAS 突變并不只存在于胰腺癌中，它同樣驅(qū)動(dòng)著相當(dāng)比例的肺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和膽管癌。

“胰腺癌可能是這款藥的第一個(gè)戰(zhàn)場(chǎng)，” 沃爾平說(shuō)，“但不會(huì)是最后一個(gè)?，F(xiàn)在，大門(mén)打開(kāi)了。”

一邊治療，一邊生活

71歲的黛比自從2025 年 1 月開(kāi)始服藥后，她肝臟上的轉(zhuǎn)移灶完全消失。胰腺原發(fā)腫瘤縮小了 80%。

有副作用，比如手上的輕微皮疹，嘴里長(zhǎng)了個(gè)很大的潰瘍。但“這可是生死攸關(guān)的大事，”黛比說(shuō)，“我怎么能抱怨一點(diǎn)小皮疹呢？”

她還說(shuō)，“我每天都感覺(jué)很好，我不會(huì)整天想著自己得了胰腺癌這件事?！瓐?jiān)持下去，保持信念，把每一天都當(dāng)做最后一天來(lái)過(guò)。我覺(jué)得自己得到了第二次機(jī)會(huì)，所以一定要好好珍惜。”

裝著達(dá)沙龍拉西布的藥瓶 | Danielle Villasana， Reuters

類(lèi)似情況的還有83 歲的海倫·魯賓（Helene Rubin）。她 2022 年確診胰腺癌，經(jīng)歷了手術(shù)和化療，常規(guī)掃描發(fā)現(xiàn)肺部的轉(zhuǎn)移灶開(kāi)始生長(zhǎng)。她在 2025 年 2 月開(kāi)始服用新藥，最初是三片標(biāo)準(zhǔn)劑量，但她嘔吐劇烈，一度住院。醫(yī)生將劑量減至每日兩片后，她的精力恢復(fù)了，而后續(xù)復(fù)查結(jié)果看上去也很不錯(cuò)。

“這些藥片確實(shí)讓我有身體反應(yīng)，但不會(huì)讓我非常虛弱?！?海倫說(shuō)。

達(dá)沙龍拉西布不是完美的藥，它還無(wú)法達(dá)到治愈。腫瘤終將找到繞過(guò)封鎖的方法，產(chǎn)生耐藥性。為此，革命醫(yī)療公司同時(shí)在推進(jìn)另外三款 RAS 抑制劑的臨床試驗(yàn)，第四款將于年內(nèi)啟動(dòng)試驗(yàn)。

紐約大學(xué)朗格尼珀?duì)栺R特癌癥中心主任阿尼爾班·邁特拉（Anirban Maitra）說(shuō)：“我們擁有的是一個(gè)美好的基礎(chǔ)，科學(xué)將以驚人速度在此之上構(gòu)建更有效的聯(lián)合方案?！?/p>

無(wú)論如何，終于有一種藥物能讓晚期胰腺癌患者能夠一邊治療、一邊繼續(xù)過(guò)著平常的日子。

那多出來(lái)的半年，是一個(gè)父親能陪孩子過(guò)完一整個(gè)學(xué)期，是一位祖母有時(shí)間見(jiàn)證孫輩的出生，更是一個(gè)人在生命的最后階段，不必被癌性疼痛和治療的副作用，剝奪掉作為“人”的尊嚴(yán)。

參考文獻(xiàn)

[1]Wolpin, B. M., Park, W., Garrido-Laguna, I., Spira, A., Starodub, A., Sommerhalder, D., ... & Hong, D. S. (2026). Daraxonrasib in previously treated advanced RAS-mutated pancreatic cancer. New England Journal of Medicine, 394(18), 1790-1802.

[2]Carolyn Y. Johnson. (2026-05-31). Hotly anticipated pancreatic cancer drug results open new era for lethal cancer - The Washington Post. The Washington Post. Retrieved from https://www.washingtonpost.com/health/2026/05/31/hotly-anticipated-pancreatic-cancer-drug-results-open-new-era-lethal-cancer/

[3]After new drug’s ‘unprecedented’ results for pancreatic cancer, doctors look at other uses. NBC News. 2026-05-31. https://www.nbcnews.com/health/health-news/new-drugs-unprecedented-results-pancreatic-cancer-doctors-look-uses-rcna346818.

[4]Bob Cronin. (2026-05-31). In Trial, Pill Doubles Pancreatic Cancer Survival. Newser. Retrieved from https://www.newser.com/story/390139/pancreatic-cancer-trial-shows-pill-doubling-survival-rates.html

[5]Streamline Official. (2026-05-31). New Pancreatic Cancer Pill Daraxonrasib Doubles Patient Survival Rates | Streamline. Streamline. Retrieved from https://streamlinefeed.co.ke/news/new-pancreatic-cancer-pill-daraxonrasib-doubles-patient-survival-rates

作者：游識(shí)猷

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