因脊髓損傷而喪失運(yùn)動(dòng)能力的小鼠，能否重新恢復(fù)行走？在蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院高級(jí)研究員葉皓作為第一作者發(fā)表于 Nature Materials 的最新研究中，團(tuán)隊(duì)給出了一個(gè)令人關(guān)注的答案。

他告訴 DeepTech，在實(shí)驗(yàn)中，脊髓完全橫斷后的小鼠后肢幾乎失去自主運(yùn)動(dòng)能力，只能依靠前肢拖動(dòng)身體。經(jīng)過 NPCbot 治療約 4 周后，小鼠開始表現(xiàn)出明顯的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)。即使它的步態(tài)遠(yuǎn)未達(dá)到正常水平，但已經(jīng)能夠重新產(chǎn)生可觀察的后肢步進(jìn)動(dòng)作?！翱吹剿匦逻~出步子的時(shí)候，實(shí)驗(yàn)室里所有人都安靜了下來?！被貞浧鹉且豢?，葉皓仍然印象深刻。

而這背后得益于他們給這只小鼠注射了一種叫 NPCbot 的微型機(jī)器人，這款微型機(jī)器人其實(shí)是一種活生生的神經(jīng)祖細(xì)胞，它的外面裹著納米顆粒，可以被磁場(chǎng)加以引導(dǎo)和操控。

在人類醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，脊髓損傷患者等了治療希望已經(jīng)等了太久。最著名的例子是《超人》演員克里斯托弗·里夫，他從馬背上摔下來之后頸部以下癱瘓，后來他的余生都在推動(dòng)干細(xì)胞研究。事實(shí)上，目前臨床上仍缺乏能夠穩(wěn)定實(shí)現(xiàn)神經(jīng)功能重建的有效修復(fù)手段，這是因?yàn)橹袠猩窠?jīng)元的再生能力極差，而被移植進(jìn)去的細(xì)胞很難存活，更別提按指令分化了。

基于這一問題，葉皓所在團(tuán)隊(duì)嘗試給細(xì)胞裝上導(dǎo)航和開關(guān)。這類患者的損傷部位在脊柱里，位置往往很深，周圍都是骨頭和軟組織。傳統(tǒng)細(xì)胞移植面臨細(xì)胞在損傷區(qū)域滯留不足、存活率有限以及分化方向難以控制等問題。

葉皓和同事們使用了一種磁電納米粒子，它的核心是鈷鐵氧體，外殼是鈦酸鋇。當(dāng)這兩種材料組合在一起后，納米粒子一方面可以響應(yīng)磁場(chǎng)用于磁引導(dǎo)，另一方面可以在交變磁場(chǎng)刺激下產(chǎn)生局部電信號(hào)，從而促進(jìn)細(xì)胞分化。

研究中，他們把這些納米粒子附著在人類神經(jīng)祖細(xì)胞的表面，神經(jīng)祖細(xì)胞是一類具有神經(jīng)譜系分化潛能的前體細(xì)胞，能夠進(jìn)一步分化為神經(jīng)元或星形膠質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞類型。他們還使用了微流控芯片，像流水線一樣把細(xì)胞和納米粒子組裝了起來，其中一個(gè)芯片就能同時(shí)制造大量 NPCbot，整個(gè)過程下來不過 40 分鐘，細(xì)胞存活率超過 85%。

而在體外施加交變磁場(chǎng)時(shí)，納米粒子會(huì)把磁場(chǎng)信號(hào)轉(zhuǎn)化為局部電場(chǎng)。這個(gè)電場(chǎng)起到了一雙手的作用，它能夠輕輕推細(xì)胞一把，告訴它該往神經(jīng)細(xì)胞的方向進(jìn)行分化了。βIII-tubulin 和 MAP2 是常用的神經(jīng)元分化標(biāo)志。免疫熒光結(jié)果顯示，AMF 刺激后 NPCbot 組這兩種標(biāo)志物的平均熒光強(qiáng)度分別提高約 35.3 倍和 28.0 倍。

據(jù)了解，小鼠的脊髓被切斷了 2 毫米，在以前這個(gè)缺口是神經(jīng)纖維無法跨越的鴻溝。但在本次研究之中，在手術(shù) 7 天之后葉皓等人把 NPCbot 注射到損傷部位，與此同時(shí)利用外部磁場(chǎng)引導(dǎo)細(xì)胞定植在缺口里面。在接下來兩周里，他們每天都施加了 30 分鐘的交變磁場(chǎng)。

（來源：Nature Materials）

第 21 天的時(shí)候，小鼠的后腿開始動(dòng)了。第 34 天的時(shí)候，小鼠能在跑道上留下清晰的腳印，步長(zhǎng)也明顯長(zhǎng)于未經(jīng)治療的小鼠。Basso 小鼠量表（Basso Mouse Scale，BMS）評(píng)分從損傷組約 0.7 提高到 NPCbot 組約 3.9，3.9 分說明小鼠從幾乎無有效后肢運(yùn)動(dòng)恢復(fù)到出現(xiàn)明顯后肢活動(dòng)、步態(tài)改善和部分足底著地能力，這一結(jié)果代表顯著運(yùn)動(dòng)功能改善。

另據(jù)悉，葉皓和同事也在斑馬魚身上驗(yàn)證了效果。由于斑馬魚是透明的，因此可以在顯微鏡下直接觀察細(xì)胞的行為。研究中，他們?cè)?2 天大的斑馬魚幼蟲背部脊髓做了切口，借此切斷了神經(jīng)束。然后，在注射 NPCbot 之后，每天都給其施加 2 小時(shí)的交變磁場(chǎng)。

第 3 天的時(shí)候，治療組的斑馬魚開始已經(jīng)能夠在 96 孔板里快速游動(dòng)，并且游動(dòng)速度和健康魚差不多。而那些沒有接受治療的斑馬魚活動(dòng)范圍明顯受限，游動(dòng)速度和距離顯著下降。葉皓等人還使用 Zebrabox 系統(tǒng)記錄了斑馬魚的軌跡，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組的斑馬魚沿著孔壁繞圈，其實(shí)這是一種探索行為，這說明它們的感官和運(yùn)動(dòng)回路得到顯著提升。

在顯微鏡下，葉皓和同事還觀察到，GFAP 陽性星形膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)信號(hào)在損傷部位增強(qiáng)，并呈現(xiàn)出類似橋梁的結(jié)構(gòu)。與此同時(shí)，由乙酰化微管蛋白標(biāo)記的神經(jīng)突起從損傷缺口兩側(cè)向中間延伸，顯示出神經(jīng)連接重建的趨勢(shì)。

共定位分析顯示，NPCbot 標(biāo)記信號(hào)與 GFAP 陽性組織信號(hào)的空間共定位增加約 2.6 倍，Pearson 相關(guān)系數(shù)約提高 2 倍，提示 NPCbots 與損傷區(qū)域組織之間存在更強(qiáng)的空間關(guān)聯(lián)和整合趨勢(shì)。這說明 NPCbots 不僅能夠在磁場(chǎng)刺激下發(fā)生分化，也可能促進(jìn)損傷微環(huán)境中的宿主細(xì)胞反應(yīng)和組織修復(fù)過程。

其實(shí)，納米顆粒不僅可以參與調(diào)控分化，也可能幫助細(xì)胞在損傷部位更好地定位和整合。要知道，損傷部位的環(huán)境非常復(fù)雜，炎癥反應(yīng)強(qiáng)，血供和營(yíng)養(yǎng)支持也較差，這些都會(huì)限制移植細(xì)胞的存活和功能發(fā)揮。

而 NPCbot 表面的納米顆?？赡芡ㄟ^磁引導(dǎo)和局部電信號(hào)作用，增強(qiáng)細(xì)胞在損傷區(qū)域的滯留和分化效果。不過背后的具體機(jī)制還在研究中，葉皓在采訪里說這一成果離臨床應(yīng)用還有很多工作要做。

據(jù)介紹，本次論文的通訊作者包括蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的 Bradley Nelson 教授和 Salvador Pané 教授。團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期從事磁性微型機(jī)器人、多功能微納材料及其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用研究。葉皓此前就讀于沈陽藥科大學(xué)八年制本碩博連讀項(xiàng)目，專業(yè)方向?yàn)樗巹W(xué)，后來逐漸轉(zhuǎn)向交叉學(xué)科遞送系統(tǒng)研究。

他在采訪中提到，傳統(tǒng)細(xì)胞療法在很大程度上仍像把種子撒入土壤，細(xì)胞能否在目標(biāo)位置存活、分化并發(fā)揮作用，往往受到復(fù)雜體內(nèi)環(huán)境的限制。而他的思路，是為這些“種子”配上導(dǎo)航系統(tǒng)和可調(diào)控的微環(huán)境，讓細(xì)胞盡可能在該到達(dá)的位置停留，并在合適的時(shí)間啟動(dòng)分化和修復(fù)過程。

總的來說，此次癱瘓小鼠重新出現(xiàn)后肢步進(jìn)動(dòng)作，確實(shí)是一個(gè)令人振奮的結(jié)果。過去幾十年里，脊髓損傷修復(fù)一直是再生醫(yī)學(xué)中的重大難題。

從細(xì)胞移植到生物材料支架，從神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子到電刺激，科學(xué)家們已經(jīng)探索了多種治療路徑，其中不少方向也已進(jìn)入臨床研究階段，但目前仍缺乏能夠穩(wěn)定、廣泛應(yīng)用并實(shí)現(xiàn)可靠功能重建的治療方案。

葉皓等人打造的 NPCbot 的獨(dú)特之處在于，將磁導(dǎo)航和磁電刺激整合進(jìn)細(xì)胞治療平臺(tái)，從而增強(qiáng)細(xì)胞在損傷區(qū)域的定位能力，誘導(dǎo)神經(jīng)譜系分化，并促進(jìn)其與宿主組織的整合。

（來源：Nature Materials）

其實(shí)，科技史上也有很多這種例子，即把復(fù)雜的系統(tǒng)工程拆成簡(jiǎn)單模塊，然后再重新組裝。葉皓的工作本質(zhì)上是在做同樣的事，那就是把細(xì)胞療法從不可控走向更加可控。

眼下，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)還局限在嚙齒類和魚類模型，要想推向人類患者，還需要在靈長(zhǎng)類動(dòng)物身上驗(yàn)證，此外還得解決規(guī)?；苽浜烷L(zhǎng)期安全性的問題。而納米粒子在體內(nèi)是否會(huì)長(zhǎng)期滯留、如何清除、是否會(huì)引起慢性毒性或免疫反應(yīng)，這些都是繞不過去的問題。此外，葉皓下一步的計(jì)劃還包括優(yōu)化磁場(chǎng)參數(shù)、開發(fā)實(shí)時(shí)成像追蹤系統(tǒng)，以及建立標(biāo)準(zhǔn)化的生產(chǎn)工藝等。

參考資料：

相關(guān)論文

https://www.nature.com/articles/s41563-026-02625-3

運(yùn)營(yíng)/排版：何晨龍

注：封面/首圖由 AI 輔助生成