都說年紀越大，記性越差。但你發(fā)現(xiàn)沒，就是有那么個別老年人，雖年事已高，腦子卻依然好使

比如下面這位身材嬌小，笑聲洪亮的瑪麗修女。84歲退休后，瑪麗沒有選擇躺平，而是繼續(xù)跑去搞起了教育。平時她還喜歡讀新聞，幫貧困的人祈禱，一直活到了101歲。

圖注：瑪麗修女本人

讓人驚訝的是，瑪麗去世后的大腦檢查顯示，她其實已經(jīng)阿爾茨海默病晚期了。但直到生命的最后一刻，她的認知測試分數(shù)依舊比那些小她30歲的人高，和她自己年輕時比起來，也沒怎么下降[1]。

研究者認為，這很可能是因為瑪麗擁有強大的「認知儲備」——良好的教育背景，持續(xù)的學(xué)習(xí)和腦力活動，加上積極樂觀的性格，讓瑪麗的大腦更有韌性。

不過最近，一項國外研究可能部分解釋這群「大腦明明有病理，記性卻依舊在線」的老年人的秘密。來看點“長腦子”的新知識[2]！

長期以來，阿爾茨海默病領(lǐng)域一直遵循著線性的「A-T-N」分期模型，得老年癡呆的人，他們的大腦變化軌跡大概是這樣的：先出現(xiàn)Aβ斑塊、然后發(fā)生tau蛋白纏結(jié)、最后出現(xiàn)神經(jīng)退行性變和認知能力下降

圖注：阿爾茨海默病中的A-T-N分期模型

但像瑪麗這樣的老年人則提示了一個悖論的存在：有老年癡呆病理，卻不一定會走向老年癡呆。這又是為什么？

為了解開這個謎題，研究人員精心設(shè)計了兩組老年人隊列進行了觀察：

一組是八十歲的老年人，其中特別納入了那些「大腦已出現(xiàn)Aβ病理，但認知完全正常」的老年人；

另一組是百歲老人，他們大腦內(nèi)的Aβ病理也很高，甚至還有其他病變，但認知功能也是好的。

來猜猜？在得老年癡呆的路上，到底誰才是那個關(guān)鍵推手？是最早出現(xiàn)的Aβ斑塊、還是扭成一團亂麻的tau蛋白纏結(jié)？

答案是tau蛋白纏結(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，八十歲腦子依舊好使的老年人，大腦里的Aβ斑塊水平和得了老年癡呆的同齡人其實差不多，但他們的tau蛋白纏結(jié)水平顯然要低得多，百歲老人也是這樣。

圖注：僅Aβ斑塊不足以導(dǎo)致癡呆，tau病理是關(guān)鍵

因此，長壽不糊涂的老年人，很大可能是成功“按住”了Aβ斑塊之后的事件——即tau蛋白纏結(jié)的蔓延

隨后的研究揭示了這一現(xiàn)象背后的細節(jié)。

研究人員通過對兩類八旬老人的大腦進行空間轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，他們大腦皮層的第3-5層一共存在6種微環(huán)境（TD0-TD5），貫穿了從健康的穩(wěn)態(tài)區(qū)，到Aβ斑塊出現(xiàn)后大腦努力自救的修復(fù)區(qū)，再到tau病理主導(dǎo)的退行性破壞區(qū)。

其中，從TD3區(qū)到TD4區(qū)，大腦的微環(huán)境發(fā)生了質(zhì)變：前一秒，大腦還在努力修補Aβ斑塊帶來的損傷。一跨入TD4區(qū)，就一下子切換成了一種以tau蛋白引發(fā)的炎癥為主的破壞模式，大量神經(jīng)元開始sw。很明顯，這背后肯定有一個“開關(guān)”，在決定疾病的走向。

圖注：同一腦組織內(nèi)并存從正常到重度病理的六種微環(huán)境，TD3→TD4存在"拐點"

緊接著，這個“開關(guān)”被證實是由172個基因組成的一套基因程序在驅(qū)動，而主要執(zhí)行者，是大腦的免疫細胞——小膠質(zhì)細胞。

圖注：Aβ斑塊滑入tau病理有一套基因程序在運作，由小膠質(zhì)細胞主要執(zhí)行

• 啟動溫和清理模式

當大腦里只出現(xiàn)Aβ斑塊時，小膠質(zhì)細胞會進入一種叫Mic_5的工作狀態(tài)。此時它會拼命制造蛋白質(zhì)、上調(diào)TREM2（髓系細胞觸發(fā)受體2，小膠質(zhì)細胞表面的“天線”）通路基因、生產(chǎn)補體等清理工具，試圖利用先天免疫通路來打包處理異常的Aβ斑塊。

這一階段，它們主要駐扎在病變相對“溫和”的前線——也就是只有Aβ斑塊、還沒有tau病理的微環(huán)境中。

• 切換高調(diào)警報模式

當tau蛋白纏結(jié)也來了之后，小膠質(zhì)細胞則會突然切換至Mic_2狀態(tài)。此時的它們開始啟動抗原呈遞功能，高調(diào)地向免疫系統(tǒng)展示敵情，從而過度激活了炎癥反應(yīng)，進一步促進了tau蛋白的聚集，殺死了神經(jīng)元，促成了老年癡呆。

圖注：小膠質(zhì)細胞的兩面性

而那些有Aβ斑塊病理、卻不癡呆的八旬老人，正是因為他們大腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞的行動，更多停在了溫和的清理階段，很少跨過TD3到TD4的拐點，也就很少進入tau病理驅(qū)動的“高調(diào)警報模式”，從而降低了老年癡呆的風(fēng)險。

特別是百歲老人，明明大腦里的Aβ斑塊比八十歲的老年人還要嚴重，小膠質(zhì)細胞甚至已經(jīng)進入了“警報模式”（甚至不需要等tau病理出現(xiàn)），但他們的tau病理水平卻出奇地低，還能保持不糊涂，韌性那叫一個相當好。

如此來看，這些老年人并不是簡單地因為沒有病理而能長壽不糊涂，而是他們的免疫系統(tǒng)找到了不同的“滅火”方式：

擁有韌性大腦的八旬老人——干脆沒讓炎癥的火著起來，小膠質(zhì)細胞活動主要停在早期的修復(fù)模式。

百歲老人——火情是來了，但火最終嫩是沒燒起來，這可能是因為存在某種下游的未知機制成功實現(xiàn)了攔截。

雖然這項研究沒有說明其中的潛在保護機制到底是什么，但讀到這里，發(fā)揮一定的主觀能動性還是可以的。

拆開信息來看，Aβ斑塊本身并不一定致命，但如果堆積速率遠超過清除速率，可能就會逼迫小膠質(zhì)細胞過載，分分鐘變身促炎大反派。

那就先瞄準Aβ斑塊好啦！

目前，抗淀粉樣蛋白免疫療法中已涌現(xiàn)出不少針對Aβ斑的新藥，比如Lecanemab（商品名Leqembi，可將相關(guān)的認知衰退速度減緩27%[3]）、Kisunla（治療18個月，將患者大腦中的Aβ斑塊水平平均降低了84%[4]），均已獲得了FDA批準，用于治療早期阿爾茨海默病。

也有研究顯示，只有在非快速眼動睡眠（深睡眠）階段，大腦的腦脊液才會一波一波地大范圍流動，來洗刷大腦組織間隙，清除Aβ和Tau蛋白。特別是側(cè)臥位，清除效率最高[5,6]。所以，保持睡眠，特別是深睡眠可能有助于大腦的夜間清理

圖注：大致參考一下各年齡段所需的睡眠時間

其次，想辦法讓小膠質(zhì)細胞盡量“別叛變”。

科學(xué)家正在研究兩類藥物來實現(xiàn)這個目標，分別瞄準的是小膠質(zhì)細胞身上的兩個“開關(guān)”：

TREM2：主要表達在小膠質(zhì)細胞表面，能識別Aβ等危險信號，并激活小膠質(zhì)細胞更積極地去清理垃圾、保護大腦；

CSF1R：集落刺激因子1受體，是小膠質(zhì)細胞生存、增殖、分化的關(guān)鍵信號。

不過，這類藥物的研發(fā)比直接清除Aβ的抗體藥物要難得多。最棘手的問題還是“度”很難把握。比如抑制CSF1R太狠，小膠質(zhì)細胞會死掉，抑制CSF1R不夠，又沒啥效果。再加上藥物要進入大腦也不容易，目前這類藥物大多還處在早期臨床試驗階段。

但沒關(guān)系！這方面還可以“曲線救國”，靠運動！

研究發(fā)現(xiàn)，運動能直接刺激大腦中的TREM2通路，促使小膠質(zhì)細胞向良性表型轉(zhuǎn)變，讓它們更積極地去清理Aβ。同時，運動還能強烈抑制那種會引發(fā)突觸丟失的神經(jīng)炎癥[7]。所以，運動也是一種值得嘗試的選擇哦！

圖注：跑步機鍛煉，相關(guān)研究提到的運動方式之一

總之，隨著研究的繼續(xù)深入，實現(xiàn)高齡記憶力不掉線的路徑，有望變得越來越清晰……

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參考文獻