鷺羽 發(fā)自 凹非寺
量子位 | 公眾號 QbitAI

全體起立！人類抗癌階段性關(guān)鍵突破來了——

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不開玩笑，這是一段剛剛發(fā)生在ASCO（美國臨床腫瘤學(xué)會年會）的視頻，下面坐的皆是世界頂級腫瘤專家。

全場掌聲雷動，持續(xù)得都不想第一個(gè)停下來，共同慶祝RevMed研發(fā)的胰腺癌創(chuàng)新療法取得重大勝利。

沒錯(cuò)，就是那個(gè)俗稱癌癥之王的胰腺癌，科學(xué)家終于破解了。

先看兩個(gè)數(shù)字：6.7個(gè)月 vs 13.2個(gè)月。

前者來自傳統(tǒng)化療手段，后者則是一款名為Daraxonrasib的胰腺癌新藥3期試驗(yàn)結(jié)果。

效果很直觀：患者存活時(shí)間直接翻了一倍。

Daraxonrasib顯著提高了人類致死率最高的癌癥之一的治療生存期標(biāo)準(zhǔn)，且相比化療，能夠更好地維持患者生活質(zhì)量。

更關(guān)鍵的是，不止胰腺癌，其它RAS驅(qū)動型癌癥也同樣適用。

當(dāng)然，這還算不上徹底治愈，我們所有人都希望患者的生存期能比13.2個(gè)月要長得多，但它無疑傳遞出了一個(gè)積極的信號——

距離人類徹底攻破癌癥，不遠(yuǎn)了。

全體起立！掌聲別停！

「分子膠水」鎖死癌細(xì)胞

胰腺癌，這是人類最致命的惡性腫瘤之一，早期難發(fā)現(xiàn)、轉(zhuǎn)移快、預(yù)后差、死亡率極高。

大約80%的患者，發(fā)現(xiàn)即晚期，五年生存率僅為3%。在中國，每年新增病例10萬+，占全球新發(fā)23%左右，也是全球胰腺癌負(fù)擔(dān)最重的國家之一。

近十年，更是逐漸呈現(xiàn)年輕化趨勢。

而且相當(dāng)難治！胰腺腫瘤和常規(guī)腫瘤還不太一樣，它的四周都被致密纖維組織包裹，常規(guī)化療壓根打不進(jìn)去，效果很有限。

其基因突變也非常復(fù)雜，胰腺癌的驅(qū)動基因（主要是KRAS）突變率高達(dá)90%以上，但KRAS蛋白表面光滑無結(jié)合位點(diǎn)，所以在過去四十年里，胰腺癌一直被認(rèn)為無藥可靶向。

即使已經(jīng)有少量靶向藥物，但也僅適用于罕見基因亞型，絕大多數(shù)患者還是只能接受細(xì)胞毒性化療，結(jié)果也可想而知。

RevMed是一家專攻RAS依賴性癌癥的醫(yī)藥企業(yè)，其研發(fā)的新型靶向治療藥物Daraxonrasib則給出了另外一條思路。

RAS仍然是關(guān)鍵，它在細(xì)胞信號傳導(dǎo)、分裂和分化中發(fā)揮重要作用，RAS基因突變可引發(fā)組成型信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而促使腫瘤細(xì)胞生長、增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移。

所以要阻礙癌細(xì)胞擴(kuò)散，就得卡住RAS信號傳導(dǎo)。

RAS不好結(jié)合，那就干脆利用三元復(fù)合物抑制機(jī)制，充當(dāng)「分子膠水」鎖死RAS蛋白。

具體來說，藥物會先進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，與Cyclophilin A（CypA）蛋白結(jié)合，形成一個(gè)二元復(fù)合物。這個(gè)復(fù)合物可以專門識別并拉住處于活性狀態(tài)的RAS蛋白，也就是正在傳遞癌變信號的RAS(ON)。

三者結(jié)合將形成穩(wěn)定的三復(fù)合物，像一把鎖，死死阻斷RAS向下游發(fā)送致癌信號。

這種機(jī)制還天然具有廣譜性，它不挑突變，KRAS/NRAS/HRAS野生型以及G12/G13/Q61各突變亞型的活化RAS都能被覆蓋。

可用于晚期抗腫瘤活性，不良反應(yīng)目前也只是以輕度皮疹、胃腸道反應(yīng)為主。安全性相對可控，且相比化療患者，使用Daraxonrasib的患者在癌癥疼痛、健康狀態(tài)以及惡化程度都能得到顯著延緩。

分期試驗(yàn)結(jié)果：生存期翻倍

目前Daraxonrasib已進(jìn)入了3期臨床試驗(yàn)。

在臨床前的小鼠實(shí)驗(yàn)中，Daraxonrasib展現(xiàn)出驚人的組織穿透力：在口服給藥后，腫瘤中的藥物濃度會比血液高出3到7倍，而且清除速度更慢。信號通道的抑制可持續(xù)超過48小時(shí)。

進(jìn)入人體后，效果則更加明顯——

在前兩期試驗(yàn)中，針對攜帶RAS G12X突變的晚期患者（已接受過癌癥治療），客觀緩解率可達(dá)36%，中位無進(jìn)展生存期8.8個(gè)月，6個(gè)月生存率達(dá)到100%；對于攜帶任意RAS突變的患者，疾病控制率也高達(dá)95%，中位總生存期13.1-15.6個(gè)月。

而通常來說，他們接受常規(guī)化療生存期只有6-7個(gè)月。

再看現(xiàn)在的3期試驗(yàn)，試驗(yàn)對象均為經(jīng)治轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者。

其中，RAS G12突變亞組里，Daraxonrasib中位總生存期可達(dá)13.2個(gè)月，而化療患者是6.7個(gè)月，兩組死亡風(fēng)險(xiǎn)比均為0.40（P＜0.001）。

RAS G12突變亞組的中位無進(jìn)展生存期，Daraxonrasib是7.3個(gè)月，化療是3.5個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比分別為0.45、0.49（P均＜0.001）。

安全性上，Daraxonrasib組所有患者均發(fā)生治療后不良事件，比如皮疹、腹瀉等，化療組發(fā)生率為97.7%，包括乏力、貧血。

但Daraxonrasib在大于三級的副作用上，發(fā)生率要低于化療，也就是說，它存在一定的副作用但在可接受范圍內(nèi)。

在患者停藥的比例上，Daraxonrasib（1.2%）更是遠(yuǎn)低于化療（11.2%）。

總的來說，持續(xù)抑制活性RAS是治療這類晚期胰腺癌一種可行的方案，可顯著延長生存期，改善患者生活質(zhì)量，安全性也更優(yōu)，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)可降低60%。

目前相關(guān)數(shù)據(jù)已經(jīng)提交給美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA），并獲得了FDA的優(yōu)先審評憑證，有望讓這項(xiàng)突破性療法更快惠及到患者。

研發(fā)公司還在同步進(jìn)行多項(xiàng)后續(xù)試驗(yàn)，嘗試拓展到更多類型的癌癥上。

以及由衷感謝這些數(shù)字背后的每一位臨床試驗(yàn)者，讓胰腺癌治療終于變成了一件看得見、摸得著的事情，未來越來越多人將因此受益。

One More Thing

u1s1，作為科技媒體，看到這個(gè)新進(jìn)展還是很激動的——

在AI新聞幾乎霸榜全平臺的當(dāng)下，這個(gè)來自最前沿的醫(yī)學(xué)突破，用最硬核的臨床數(shù)據(jù)，硬生生沖上了熱搜頭條。

“人類抗癌新突破”、“癌癥之王有救了”這些話題在各大平臺持續(xù)發(fā)酵，評論區(qū)里有不舍、有希望，更有對科學(xué)最質(zhì)樸的期待。

希望多把AI用在疾病攻克上！

縱觀全網(wǎng)，大家的動容不僅是因?yàn)榧夹g(shù)攻克了難題，更是因?yàn)榇蠹揖眠`地得以看見「科技造福人類」的具體模樣。

在AI進(jìn)展成為科學(xué)技術(shù)絕對頭條的當(dāng)前，這場全場起立的掌聲，用最硬核又福祉全人類的突破，帶來了另一重曙光。

掌聲和熱搜，它值。

參考鏈接：
[1]
https://x.com/DrNeilStone/status/2061399142195179556
[2]
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2605555
[3]
https://www.revmed.com/publications/