當(dāng)全球MASH（代謝相關(guān)脂肪性肝炎）賽道進(jìn)入“多強(qiáng)爭霸”的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，中國創(chuàng)新藥迎來了屬于自己的里程碑時(shí)刻。

日前，海思科HSK31679正式啟動Ⅲ期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)。作為國內(nèi)首個(gè)獲CDE突破性療法認(rèn)定的THR?β激動劑，其臨床推進(jìn)將進(jìn)一步加快國產(chǎn)MASH藥物的上市進(jìn)程。

就5月初，眾生睿創(chuàng)發(fā)布了ZSP1601片Ⅱb期頂線臨床數(shù)據(jù)：在181例經(jīng)肝活檢確診的F2–F3期MASH患者中，100mg劑量組病理學(xué)應(yīng)答率高達(dá)64.9%，較安慰劑組（32.5%）提升近一倍。

ZSP1601同時(shí)在逆轉(zhuǎn)肝纖維化、降低肝脂、改善肝酶三大核心指標(biāo)上均取得顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)獲益，安全性與安慰劑相當(dāng)，一舉成為國內(nèi)進(jìn)度領(lǐng)先的全新機(jī)制FIC品種。

更重要的是，兩項(xiàng)關(guān)鍵進(jìn)展均以肝臟病理改善為核心驗(yàn)證指標(biāo)，直擊MASH治療的關(guān)鍵臨床終點(diǎn)，充分體現(xiàn)出極高的臨床研究含金量。

面對全球超1億、中國超4000萬患者的巨大剛需，在FDA已批準(zhǔn)Resmetirom（瑞司美替羅）、司美格魯肽兩款藥物、而國內(nèi)仍無獲批藥的背景下，中國MASH創(chuàng)新藥正從長期跟跑邁入收獲前夜。

目前多款國產(chǎn)MASH創(chuàng)新藥進(jìn)入臨床關(guān)鍵階段。據(jù)業(yè)內(nèi)人士判斷，國產(chǎn)MASH創(chuàng)新藥有望在2028-2030年迎來首批上市，實(shí)現(xiàn)國內(nèi)該領(lǐng)域治療藥物“零的突破”。

01

MNC引領(lǐng)全球研發(fā)：三大靶點(diǎn)確立核心路線

在2024年之前，MASH（原NASH）曾是全球新藥研發(fā)的“重災(zāi)區(qū)”，跨國藥企長期面臨機(jī)制復(fù)雜、單靶點(diǎn)療效有限、臨床終點(diǎn)嚴(yán)苛等多重困境。FXR、PPAR、ASK1等熱門靶點(diǎn)接連在Ⅲ期臨床折戟，研發(fā)失敗率居高不下。同時(shí)，安全性問題也成為重要瓶頸，奧貝膽酸等品種因瘙癢、血脂異常與肝臟安全風(fēng)險(xiǎn)止步于上市關(guān)口。

此前，MASH領(lǐng)域最大的認(rèn)知誤區(qū)，是將其單純視作一種肝臟疾病。近年來行業(yè)已逐步形成共識：MASH本質(zhì)上可能是脂肪組織功能異常、全身代謝紊亂在肝臟的集中體現(xiàn)。2024年以來，隨著THR?β、GLP?1、FGF21三大靶點(diǎn)相繼取得關(guān)鍵突破，全球MASH研發(fā)真正走出屢遭失敗的困境，邁入多機(jī)制并行、多靶點(diǎn)協(xié)同、商業(yè)化加速的全新競爭階段。

當(dāng)前，MNC憑借領(lǐng)先的研發(fā)布局、扎實(shí)的臨床數(shù)據(jù)、強(qiáng)大的資本整合與成熟的商業(yè)化能力，牢牢占據(jù)賽道主導(dǎo)地位，并圍繞三大核心方向形成了清晰的技術(shù)路線與市場格局，推動MASH從“無藥可醫(yī)”快速邁向精準(zhǔn)分層治療時(shí)代。

1）THR?β激動劑：口服首選，率先商業(yè)化

THR?β激動劑憑借口服便捷、肝靶向、直接降脂抗炎的優(yōu)勢，成為MASH領(lǐng)域率先實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的核心賽道。作為高度選擇性肝靶向機(jī)制，THR?β激動劑可直接激活肝細(xì)胞受體，強(qiáng)效促進(jìn)脂肪酸氧化、降低肝臟脂肪含量，同時(shí)發(fā)揮抗炎與逆轉(zhuǎn)纖維化作用，是目前唯一成熟的口服MASH治療路線。

全球首款MASH藥物瑞司美替羅已于2024年3月獲FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療F2?F3期非肝硬化MASH。瑞司美替羅上市后快速放量，驗(yàn)證了口服藥物的巨大臨床與商業(yè)價(jià)值。目前這款產(chǎn)品仍在推進(jìn)更多適應(yīng)癥與聯(lián)合治療的Ⅲ期拓展研究。

同賽道另一重要品種VK2809（Viking）處于IIb期臨床階段，該研究已取得積極的初步結(jié)果，且安全性與耐受性表現(xiàn)良好。VK2809有望成為全球第二款THR?β重磅藥物，進(jìn)一步強(qiáng)化口服賽道的競爭力。

2）GLP?1類藥物：跨界破圈

GLP?1類藥物依托強(qiáng)效減重+全身代謝改善的雙重特性，實(shí)現(xiàn)從減重領(lǐng)域“跨界破圈”，快速成為MASH治療的重要力量。這類藥物通過抑制食欲、減輕體重、改善胰島素敏感性，從源頭阻斷肝臟脂肪堆積與炎癥進(jìn)展，對合并肥胖、糖代謝異常的MASH患者具備顯著優(yōu)勢。

司美格魯肽（諾和諾德）已于2025年8月獲FDA批準(zhǔn)用于MASH治療，成為首個(gè)獲批該適應(yīng)癥的GLP?1藥物。司美格魯肽的Ⅲ期ESSENCE研究證實(shí)，該藥可顯著實(shí)現(xiàn)MASH緩解且纖維化不惡化。目前司美格魯肽仍在開展長期隨訪，以驗(yàn)證長期臨床終點(diǎn)獲益。

禮來替爾泊肽作為GLP?1/GIP雙靶點(diǎn)激動劑，其Ⅱ期SYNERGY?NASH研究顯示，15mg劑量組MASH消除率達(dá)73.3%，顯著優(yōu)于安慰劑。替爾泊肽的MASH適應(yīng)癥Ⅲ期臨床正在推進(jìn)。

此外，勃林格殷格翰的GLP?1類藥物Survodutide也已進(jìn)入Ⅲ期階段，進(jìn)一步推動該賽道向更高療效、更廣人群覆蓋升級。

3）FGF21類似物：抗纖維化核心

FGF21類似物具備突出的抗纖維化能力，在臨床研究中可有效覆蓋并改善代償期肝硬化（F4）MASH人群，是當(dāng)前晚期患者未被滿足需求的重要突破方向。FGF21類似物引發(fā)MNC重金搶購。

目前全球已有3款FGF21類似物進(jìn)入Ⅲ期臨床，且均通過大型并購?fù)瓿僧a(chǎn)業(yè)整合：諾和諾德2025年10月以最高52億美元收購Akero，獲得了潛力產(chǎn)品Efruxifermin（Ⅱ期臨床可顯著逆轉(zhuǎn)F4肝硬化，填補(bǔ)晚期患者治療空白）；

羅氏2025年9月以最高35億美元收購89bio，獲得核心品種Pegozafermin（Ⅱb期在F2-F4人群均顯示纖維化改善顯著）；

GSK則通過20億美元收購Boston Pharma獲得Efimosfermin，布局晚期MASH的Ⅲ期開發(fā)。巨額并購密集落地，充分印證了FGF21在MASH格局中的戰(zhàn)略核心地位。

THR?β、GLP?1、FGF21三大靶點(diǎn)已形成各有分工、互補(bǔ)覆蓋的技術(shù)矩陣，分別卡位口服單藥、全身代謝調(diào)控與晚期抗纖維化賽道，為后續(xù)企業(yè)研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

02

中國藥企快速追趕：五大品種進(jìn)入收獲前夜

面對龐大的本土患者群體，中國藥企已全面切入MASH賽道。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前已經(jīng)有30余條管線進(jìn)入臨床階段，超過10款品種挺進(jìn)Ⅱ期關(guān)鍵臨床，部分產(chǎn)品差異化優(yōu)勢突出，具備率先實(shí)現(xiàn)商業(yè)化突圍的核心競爭力，逐步打破海外藥企在該領(lǐng)域的壟斷。

1）THR-β賽道迎來國產(chǎn)臨床進(jìn)展最快

MASH治療的核心靶點(diǎn)賽道中，國產(chǎn)創(chuàng)新藥已實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵突破，其中海思科的HSK31679與海創(chuàng)藥業(yè)的HP515表現(xiàn)最為突出。

海思科的HSK31679是國內(nèi)首個(gè)獲CDE突破性療法認(rèn)定的THR-β激動劑，目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床階段。該產(chǎn)品通過激活肝臟THR-β受體調(diào)節(jié)脂代謝，同步覆蓋MASH與高膽固醇血癥兩大適應(yīng)癥，機(jī)制明確且安全性優(yōu)異。

HSK31679的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)扎實(shí)：12周治療后，160mg組肝臟脂肪降幅達(dá)29.2%，50%患者肝脂降低≥30%；80mg組降幅22.7%，47.6%患者降低≥30%，呈顯著劑量依賴性。

一般來說，MASH的臨床研究有雙重主要終點(diǎn)，即肝炎緩解且纖維化無惡化、纖維化改善≥1級且NAS無惡化，臨床需滿足兩個(gè)中的一個(gè)。HSK31679的52周治療已獲得肝臟組織病理改善陽性結(jié)果，具有明顯的臨床價(jià)值。

HSK31679短期肝脂降幅與瑞司美替羅相當(dāng)、起效更快，且基于亞洲人群開展臨床，更貼合國內(nèi)患者特征；兩者長期病理改善趨勢一致，HSK31679也成為國產(chǎn)THR?β賽道中最接近全球標(biāo)桿的品種。

海創(chuàng)藥業(yè)HP515是國產(chǎn)THR-β賽道中兼具療效確定性與長期開發(fā)潛力的優(yōu)質(zhì)品種。HP515的IIa期臨床于2026年4月成功達(dá)成主要終點(diǎn)：50例患者經(jīng)12周治療后，所有劑量組肝臟脂肪含量均實(shí)現(xiàn)顯著下降，較安慰劑組差異具備高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。

I期臨床數(shù)據(jù)同樣具備強(qiáng)說服力，80mg劑量給藥14天即可實(shí)現(xiàn)SHBG增幅達(dá)176%，直接印證藥物有效激活人體內(nèi)THR-β受體、藥理作用明確。與此同時(shí)，HP515治療后多項(xiàng)核心血脂指標(biāo)顯著改善，LDL-C、TC、ApoB分別下降39%、28%、41%，靶點(diǎn)激活清晰、降脂效力突出。

這款藥物的核心競爭力集中在“強(qiáng)效降脂、靶點(diǎn)明確、安全性優(yōu)異、聯(lián)用潛力廣闊”四大核心優(yōu)勢。HP515僅12周即可驗(yàn)證穩(wěn)定可靠的肝脂清除效果，同時(shí)同步改善血脂關(guān)鍵指標(biāo)，為后續(xù)長期肝臟組織學(xué)病理獲益奠定了扎實(shí)的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)；安全性表現(xiàn)突出，IIa期臨床無嚴(yán)重不良事件發(fā)生、無藥物相關(guān)停藥案例，治療相關(guān)不良反應(yīng)以輕中度、一過性表現(xiàn)為主，整體耐受性優(yōu)異。

在臨床開發(fā)布局上，HP515同步推進(jìn)MASH適應(yīng)癥單藥治療與GLP-1聯(lián)合用藥雙路徑，臨床前聯(lián)用模型已證實(shí)可實(shí)現(xiàn)減重增效、同時(shí)保留瘦體重，未增加安全風(fēng)險(xiǎn)，商業(yè)化應(yīng)用場景豐富。目前HP515正穩(wěn)步推進(jìn)Ⅱ期臨床開發(fā)。

2）雙靶點(diǎn)激動劑協(xié)同作用明顯

相較于單一靶點(diǎn)藥物的局限性，雙靶點(diǎn)藥物憑借 “局部作用+全身調(diào)控” 的雙重優(yōu)勢，成為 MASH治療的新方向，其中信達(dá)生物的瑪仕度肽與東陽光藥的HEC88473表現(xiàn)尤為突出。

瑪仕度肽是國內(nèi)首款GLP-1/GCG雙靶點(diǎn)激動劑，在減重和降糖之外直接靶向肝臟脂代謝。

瑪仕度肽的代謝獲益數(shù)據(jù)扎實(shí)：Ⅲ期GLORY-1試驗(yàn)中，6mg劑量48周在基線肝脂肪含量（LFC）≥10%的亞組中，肝臟脂肪降幅達(dá)80.2%。該藥已獲批減重與2型糖尿病兩項(xiàng)適應(yīng)癥，安全性特征以輕中度、一過性消化道反應(yīng)為主，耐受性良好。

針對MASH適應(yīng)癥的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中?；诔墒斓纳虡I(yè)化基礎(chǔ)和豐富的亞洲人群數(shù)據(jù)，該藥成為MASH“代謝合并肝病”治療路徑中的重要候選藥物。

東陽光藥的HEC88473是國內(nèi)首個(gè)進(jìn)入臨床的GLP?1/FGF21雙靶點(diǎn)長效融合蛋白激動劑，每周一次皮下注射。HEC88473于2024年11月達(dá)成9.38億美元海外授權(quán)，這一重磅交易也充分印證了產(chǎn)品的全球臨床價(jià)值與商業(yè)化潛力。

機(jī)制上，HEC88473同時(shí)激活GLP?1R（降糖、減重、改善胰島素抵抗）與FGF21R（直接肝脂氧化、抗炎、抗纖維化），直擊MASH“肝脂堆積+代謝紊亂”雙重核心。

Ib/IIa期（5周）數(shù)據(jù)顯示：30.6mg組肝脂相對降幅47.21%（安慰劑15.05%，P=0.0143）；68mg組HbA1c降1.10%，血脂、體重同步顯著改善。相比單靶點(diǎn)FGF21或GLP?1，HEC88473的雙重機(jī)制可以起到互補(bǔ)作用，起效更快、降幅更高，5周肝脂降幅接近部分THR?β藥物12周的降脂水平。

作為同類藥物中臨床進(jìn)度最快、已披露數(shù)據(jù)最扎實(shí)的品種，HEC88473有望成為代謝性肝病合并糖脂代謝異常的優(yōu)選療法。

3）眾生睿創(chuàng)ZSP1601是全新機(jī)制的FIC口服藥物，填補(bǔ)臨床空白

ZSP1601是全球首創(chuàng)（FIC）的MASH藥物，是國內(nèi)首個(gè)進(jìn)入Ⅱb期并達(dá)成陽性終點(diǎn)的全新機(jī)制品種。作為泛磷酸二酯酶（pan?PDE）抑制劑，該藥通過多通路調(diào)控肝臟炎癥、脂代謝與纖維化通路，實(shí)現(xiàn)“抗炎+降脂+抗纖維化”三重協(xié)同，機(jī)制覆蓋MASH全病理鏈。

IIb期（48周，181例肝活檢確診MASH）頂線數(shù)據(jù)顯示：100mg組主要終點(diǎn)應(yīng)答率64.9%，顯著優(yōu)于安慰劑32.5%（率差31.85%，P<0.001）；肝纖維化改善≥1分比例、肝脂降幅、ALT/AST改善均達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著，安全性與安慰劑相當(dāng)，無嚴(yán)重肝毒性或脫靶風(fēng)險(xiǎn)。

這款藥物的核心亮點(diǎn)在于全新機(jī)制、口服便捷性、病理硬終點(diǎn)突破、安全性優(yōu)異四大壁壘。

區(qū)別于THR?β、GLP?1等單通路藥物，pan?PDE多靶點(diǎn)同步阻斷炎癥與纖維化信號，對中晚期MASH（F2/F3纖維化）更具逆轉(zhuǎn)潛力；口服制劑相較注射類GLP?1/FGF21制劑依從性顯著提升，適配長期慢病管理；

Ⅱb期直接以肝活檢組織學(xué)改善為主要終點(diǎn)，數(shù)據(jù)含金量高；

安全性表現(xiàn)突出，不良反應(yīng)輕微且可逆，無藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件，為Ⅲ期推進(jìn)與長期用藥奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。ZSP1601有望成為全球首個(gè)獲批的pan?PDE機(jī)制MASH口服藥，填補(bǔ)臨床治療空白。

五大MASH品種核心數(shù)據(jù)對比（資料來源：動脈網(wǎng)整理）

03

聯(lián)合治療有望成為主流

全球行業(yè)共識已明確：MASH病理機(jī)制復(fù)雜、病程跨度大，單一藥物難以同時(shí)實(shí)現(xiàn)降脂、抗炎、抗纖維化三重目標(biāo)，也無法覆蓋全部患者人群。無論是口服起效的THR?β、強(qiáng)效減重的GLP?1，還是專攻晚期纖維化的FGF21，單藥應(yīng)答率仍有明顯天花板，尤其對高體重、重度炎癥、晚期纖維化或合并多重代謝紊亂的患者，單藥療效有限。

在此背景下，聯(lián)合治療成為必然選擇，也是未來MASH臨床治療與新藥開發(fā)的主流方向。

聯(lián)合治療的核心邏輯是機(jī)制互補(bǔ)、靶點(diǎn)協(xié)同、分層獲益：通過不同機(jī)制藥物組合，實(shí)現(xiàn)“直接作用肝臟+改善全身代謝+逆轉(zhuǎn)晚期纖維化”的多重效果，提升MASH消除與肝纖維化改善比例，同時(shí)覆蓋更廣泛的患者亞型。

其中，THR?β激動劑+GLP?1類藥物被視為最具潛力、最易商業(yè)化的黃金組合。THR?β口服便捷、肝靶向性強(qiáng)，可直接降低肝脂、抗炎；GLP?1強(qiáng)效減重、改善胰島素抵抗與全身代謝紊亂，二者聯(lián)用可實(shí)現(xiàn)“肝內(nèi)修復(fù)+全身調(diào)控”協(xié)同，顯著提升完全應(yīng)答率。

此外，F(xiàn)GF21與GLP?1、FGF21與THR?β的聯(lián)用探索也在快速推進(jìn)，重點(diǎn)針對F3?F4晚期纖維化與肝硬化人群，追求更高的逆轉(zhuǎn)率。

未來MASH治療有望逐步走向“分層+組合”模式：輕度患者以單藥為主，中重度患者采用雙聯(lián)甚至三聯(lián)方案；肥胖主導(dǎo)型優(yōu)先GLP?1為主的組合，肝脂與炎癥主導(dǎo)型優(yōu)先THR?β為主的組合，晚期纖維化患者納入FGF21相關(guān)組合。

04

結(jié)語

當(dāng)前，MASH領(lǐng)域已從“無藥可醫(yī)”邁入多強(qiáng)爭霸、全球競速的新階段。隨著海思科HSK31679、海創(chuàng)HP515、信達(dá)瑪仕度肽、東陽光HEC88473、眾生ZSP1601等國產(chǎn)品種進(jìn)入臨床關(guān)鍵期，疊加聯(lián)合治療趨勢落地，中國MASH市場將迎來首批國產(chǎn)新藥收獲期。這意味著中國創(chuàng)新藥在代謝性肝病領(lǐng)域?qū)⒕邆浔燃鐕H的核心競爭力。

*封面圖片來源：123rf

文｜王路泰

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