6月10日，國際頂級學(xué)術(shù)期刊《自然》在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海藥物研究所/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院徐華強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)、上海藥物所李佳教授團(tuán)隊(duì)“Afirst-in-classpulsatile FXR agonist for bile-acid-related liver diseases”（一種用于膽汁酸相關(guān)肝病的首創(chuàng)脈沖式 FXR激動劑）的突破性研究論文。該研究聯(lián)合凱思凱迪（上海）醫(yī)藥科技股份有限公司共同攻關(guān)完成。

此次Nature刊發(fā)的11頁超長篇幅中，高度完整地展示了從“藥物設(shè)計(jì)第一性原理”基礎(chǔ)理論創(chuàng)新，到全球首款、潛在“First-in-class”非甾體類FXR脈沖式激動劑Linafexor（CS0159）的研發(fā)實(shí)踐，并在動物模型、I期臨床中顯示出藥效優(yōu)勢顯著、安全性優(yōu)異，零藥物相關(guān)不良事件。

這也是首次在國際上系統(tǒng)驗(yàn)證了“脈沖式激活”核受體的全新成藥理念。

同日，凱思凱迪完成由太平醫(yī)療健康基金和上?？苿?chuàng)集團(tuán)聯(lián)合領(lǐng)投的3.18億元D輪融資，累計(jì)融資15億元。

在此關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，動脈網(wǎng)獨(dú)家對話凱思凱迪創(chuàng)始人、董事長、首席科學(xué)家——中國科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)博士，以及B輪投資方——陽光融匯資本管理合伙人石晟昊、醫(yī)藥投資負(fù)責(zé)人李冰峰，解讀“膽汁酸代謝”路徑背后的中國原創(chuàng)新藥方案。

據(jù)公開資料整理，凱思凱迪既往融資情況（動脈網(wǎng)制圖）

01

獨(dú)創(chuàng)“脈沖式”膽汁酸激活路徑

“在代謝疾病治療領(lǐng)域，膽汁酸代謝與糖代謝、脂代謝具有同等重要的地位?！毙烊A強(qiáng)博士談到，在人體消化脂肪的過程中，肝臟合成的膽汁酸首先被運(yùn)輸?shù)侥懩覂Υ?。進(jìn)食后，膽汁酸被分泌到腸道中，通過乳化作用把脂肪分解為微膠粒。

在代謝和炎癥相關(guān)的生理過程中，膽汁酸通過FXR（法尼醇X受體/膽汁酸受體）等多受體系統(tǒng)，構(gòu)成肝臟-膽汁酸-腸道菌群信號轉(zhuǎn)導(dǎo)軸，調(diào)控脂質(zhì)吸收/轉(zhuǎn)運(yùn)、糖穩(wěn)態(tài)、能量消耗。

在這一視角下，膽汁酸不僅是一條重要的代謝通路，還是串聯(lián)肝臟、腸道、脂肪組織、腸道菌群等全身代謝的關(guān)鍵路徑。

時(shí)至今日，全球范圍內(nèi)尚無獲批上市的非甾體類FXR激動劑，僅有一款甾體類FXR激動劑奧貝膽酸于2016年FDA批準(zhǔn)上市，用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）。但其嚴(yán)重瘙癢等副作用大大限制了臨床應(yīng)用；在FDA“黑框警告”后，最終因嚴(yán)重的肝臟蓄積毒性退市。此外，過去二十年中全球20余款在研FXR激動劑接連臨床折戟。

徐華強(qiáng)博士認(rèn)為，失敗根源在于，過往藥物設(shè)計(jì)違背了生理規(guī)律：健康人體的膽汁酸分泌會隨進(jìn)食節(jié)律動態(tài)波動，且約95%的膽汁酸會被回收到肝臟循環(huán)中重復(fù)利用。但傳統(tǒng)FXR激動劑偏重“長半衰期、持續(xù)高暴露”，導(dǎo)致FXR受體被過度、不間斷激活，進(jìn)而引發(fā)受體脫敏、基因表達(dá)紊亂與嚴(yán)重毒副作用。

簡而言之，將FXR激動劑比作菜農(nóng)，肝細(xì)胞是“菜地里的水龍頭”，分泌的膽汁酸是“水”，澆水半小時(shí)即可滿足當(dāng)天生長所需。如果動輒多次、長時(shí)間澆水，不僅擾亂菜地正常生態(tài)系統(tǒng)，長此以往，水龍頭也會生銹、失靈。

生動的比喻背后，即為研究團(tuán)隊(duì)原創(chuàng)的“藥物設(shè)計(jì)的第一性原理”：健康是一種動態(tài)的生理穩(wěn)態(tài)，疾病是這種穩(wěn)態(tài)被打破。理想的藥物應(yīng)當(dāng)恢復(fù)并強(qiáng)化正常的生理節(jié)律，而非將其打破。

遵循這一“道法自然”的研發(fā)底層范式，落點(diǎn)到新藥設(shè)計(jì)，凱思凱迪團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出一款“快進(jìn)快出”的分子Linafexor（CS0159），可實(shí)現(xiàn)與天然膽汁酸波動同步的“脈沖式”FXR激活。短半衰期（約0.5～2小時(shí)）性質(zhì)下，用藥后受體被短暫、強(qiáng)力地激活，隨后迅速回落、獲得休息恢復(fù)，避免了長期疲勞導(dǎo)致失靈。

陽光融匯資本醫(yī)藥投資負(fù)責(zé)人李冰峰在采訪中提到：“對臨床需求的高度關(guān)注、對原始創(chuàng)新的堅(jiān)持、對科學(xué)問題本身的執(zhí)著、對患者困境的真實(shí)體察，是我們接觸凱思凱迪接觸這么長時(shí)間以來的最大感受?！倍劢鼓懼岽x這一關(guān)鍵空白新藥路徑、與潛在“First-in-class”新藥Linafexor，則為感動與同頻添上了現(xiàn)實(shí)注腳。

事實(shí)上，自2019年起，陽光融匯資本團(tuán)隊(duì)敏銳覺察到，中國醫(yī)療創(chuàng)新的政策、市場、產(chǎn)業(yè)端等大環(huán)境正在發(fā)生深刻變革，于是率先將投資重心向“從0到1”的突破式創(chuàng)新傾斜，并將投資階段前移至早期與成長期。2025年對凱思凱迪的布局，正是這一前瞻性策略的典型印證。

02

全球首創(chuàng)FXR激動劑如何做GLP-1的“天仙配”？

具體來看，迫切臨床需求與廣泛市場空間，是凱思凱迪與陽光融匯資本“雙向奔赴”的基本盤。

管線端，潛在First-in-class FXR激動劑Linafexor（CS0159）從臨床用藥空白或選擇高度受限的原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）切入，同步拓展代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）、減重聯(lián)用等適應(yīng)癥。其治療PBC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在全國39家研究中心推進(jìn)。

另一條臨床管線——潛在Best-in-class甲狀腺激素受體β（THR-β）高選擇性激動劑CS060380則優(yōu)先推進(jìn)臨床與商業(yè)化價(jià)值明確的MASH單藥療法，Ⅱ期臨床即將結(jié)束，計(jì)劃籌備啟動Ⅲ期。

PBC、PSC屬于慢性自身免疫性膽汁淤積性疾病，當(dāng)膽汁酸在肝臟內(nèi)持續(xù)堆積，會逐步誘發(fā)肝纖維化、肝硬化，最終進(jìn)展為終末期肝衰竭，致死率極高。

在美國完成的I期臨床試驗(yàn)中，Linafexor口服后被迅速吸收、迅速清除，半衰期不到1小時(shí)；血藥濃度隨劑量成比例增加，幾乎不受進(jìn)食影響，靶點(diǎn)激活標(biāo)志物FGF19一過性升高，膽汁酸合成標(biāo)志物C4顯著抑制，兩項(xiàng)指標(biāo)均在24小時(shí)內(nèi)自然回落，在人體內(nèi)完整復(fù)現(xiàn)脈沖式藥效軌跡。

關(guān)鍵的是，在所有劑量隊(duì)列受試者中，均未出現(xiàn)任何治療相關(guān)臨床不良事件，打破了長期以來FXR激動劑安全性差的臨床困境。

今年5月，PBC適應(yīng)癥Ⅱ期臨床關(guān)鍵數(shù)據(jù)入選歐洲肝臟研究學(xué)會2026年會，進(jìn)行大會口頭報(bào)告：在治療第4周，患者的關(guān)鍵生化指標(biāo)ALP水平即觀察到顯著下降；安慰劑組患者在交叉接受利耐舒?治療后，同樣獲得了明確的生化指標(biāo)改善。第12周的主要終點(diǎn)結(jié)果顯示，2mg劑量組患者的ALP水平較基線平均下降18.1%，4mg劑量組下降20.6%，而安慰劑組則上升5.6%。此外，耐受性良好，無藥物性肝損傷（DILI）病例報(bào)告。

目前，Linafexor已獲得FDA授予的突破性療法、PSC、PBC適應(yīng)癥孤兒藥資格認(rèn)證與MASH適應(yīng)癥快速通道資格。

在MASH領(lǐng)域，Linafexor已在美國完成Ⅱ期臨床，顯示出令人鼓舞的療效和安全性數(shù)據(jù)。MASH是全球最大的未滿足臨床需求之一：據(jù)沙利文預(yù)測，全球代謝相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）患病人數(shù)呈上升趨勢，2020年達(dá)17.6億人，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到24.3億人。其中10%—30%可能進(jìn)展為MASH，患者總數(shù)超過3億人。若不干預(yù)，到2030年全球MASH患者預(yù)計(jì)將達(dá)到4.86億人。

廣泛的潛在需求背后，是巨大的市場想象空間。據(jù)沙利文預(yù)測，到2030年全球MASH藥物市場規(guī)模將達(dá)到302億美元；中國MASH市場將達(dá)到145億元。迄今為止，國內(nèi)尚無藥物獲批用于治療MASH；全球范圍內(nèi)僅有Madrigal的THR-β選擇性激動劑Rezdiffra獲批上市，2025年銷售額達(dá)到9.58億美元。

與此同時(shí)，MASH與減重適應(yīng)癥的雙效用藥方案也已被監(jiān)管與臨床確證——司美格魯肽已獲FDA批準(zhǔn)擴(kuò)展MASH適應(yīng)癥，且已在國內(nèi)申報(bào)上市，擬納入優(yōu)先審評；替爾泊肽也已在國內(nèi)獲得突破性療法認(rèn)定。

“從減重適應(yīng)癥來看，獨(dú)特的膽汁酸代謝路徑、核受體FXR、THR-β靶點(diǎn)，與當(dāng)前GLP-1R/GIPR等GPCR靶點(diǎn)、葡萄糖代謝路徑的主流減重藥物，具有強(qiáng)互補(bǔ)性，可以說是‘天仙配’?！毙烊A強(qiáng)博士進(jìn)一步解讀道，差異化靶點(diǎn)和獨(dú)特路徑的藥物聯(lián)用，有望解決當(dāng)前減重藥腸道不耐受、食欲抑制、肌肉流失等不良反應(yīng)，提升療效、用藥體驗(yàn)與長期持續(xù)性。

IIT研究數(shù)據(jù)顯示，Linafexor可以使司美格魯肽用藥劑量降低約5倍，但達(dá)到2倍的降體重幅度；同時(shí)顯示出顯著減少肌肉流失的獲益。

03

代謝領(lǐng)域的長期主義Biotech

向早期、成長期創(chuàng)新傾斜的趨勢下，陽光融匯資本在醫(yī)療投資領(lǐng)域堅(jiān)持“臨床價(jià)值和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)先”的投資邏輯，以患者需求為原點(diǎn)，將“臨床有效性”與“患者可及性”兩大核心貫穿投資全流程。

陽光融匯資本管理合伙人石晟昊提及，“臨床價(jià)值優(yōu)先，指的是產(chǎn)品對患者有真正的臨床獲益；衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)先，指的是治療成本處于患者可承受范圍。生命平等，醫(yī)療產(chǎn)品不僅要針對未被滿足的臨床需求，還要讓患者用得起、切實(shí)提高生存長度與生活質(zhì)量?！?/p>

落點(diǎn)到創(chuàng)新藥賽道，為確保研判的獨(dú)立客觀，陽光融匯資本自主搭建了三大核心網(wǎng)絡(luò)：一是KOL專家智庫，獲取一線訪談與一手信源；二是全周期的真實(shí)世界網(wǎng)絡(luò)，長期追蹤同靶點(diǎn)同機(jī)制產(chǎn)品的表現(xiàn)；三是CRO至MNC的縱深產(chǎn)業(yè)資源，保證全鏈條、多元路徑觸達(dá)。

基于以上網(wǎng)絡(luò)，陽光融匯資本從四個(gè)維度嚴(yán)篩標(biāo)的：科學(xué)上講求靶點(diǎn)驗(yàn)證與分子設(shè)計(jì)差異化；臨床上緊盯未滿足需求、商業(yè)窗口與監(jiān)管風(fēng)向；團(tuán)隊(duì)上看重科學(xué)家源頭創(chuàng)新力與產(chǎn)業(yè)運(yùn)營能力；資本上則匹配管線推進(jìn)節(jié)奏與多元退出路徑。

在發(fā)現(xiàn)G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）與核受體這類經(jīng)典但重視程度低、基礎(chǔ)研究突破不足的成藥富礦后，陽光融匯資本鎖定了國際結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)軍人物徐華強(qiáng)博士。

李冰峰坦言，“作為全球激素受體結(jié)構(gòu)生物學(xué)的領(lǐng)軍人物，徐華強(qiáng)博士與他的團(tuán)隊(duì)解析了超三分之一（16種）的核受體結(jié)構(gòu)、110余種不同的GPCR結(jié)構(gòu)及200余個(gè)受體復(fù)合物，這讓我們確信凱思凱迪有能力解決‘成藥性’這一核心難題?！?/strong>

核受體和GPCR兩大受體家族，是人體兩類重要的藥物靶標(biāo)，控制著人體的代謝、免疫、神經(jīng)、生殖等生理過程。徐華強(qiáng)博士說：“以前缺乏三維結(jié)構(gòu)的時(shí)候，改造分子像盲人摸象，高度依賴研發(fā)團(tuán)隊(duì)經(jīng)驗(yàn)，多少摻雜運(yùn)氣成分。結(jié)構(gòu)解析之于藥物設(shè)計(jì)，本質(zhì)上是把燈點(diǎn)亮的過程?！痹诮Y(jié)構(gòu)輔助的理性設(shè)計(jì)下，微調(diào)甲基或官能團(tuán)就有望將選擇性提升數(shù)十至數(shù)千倍，從設(shè)計(jì)源頭改善脫靶毒性、安全性、劑量等。

于是，在2022年，陽光融匯資本開始與凱思凱迪接觸，保持緊密溝通與觀察，最終在2025年B輪“窗口期”進(jìn)場。李冰峰談道：“B輪進(jìn)場是陽光融匯資本有選擇地等待凱思凱迪步入‘價(jià)值兌現(xiàn)期’，即Ⅱ期臨床到商業(yè)化階段。亮眼的臨床數(shù)據(jù)下，核心管線邁向全球多中心三期，資金需求陡增，恰好匹配了我們險(xiǎn)資背景耐心資本的屬性——在風(fēng)險(xiǎn)相對可控、價(jià)值遠(yuǎn)未釋放時(shí)入場，希望陪伴企業(yè)走完三期及商業(yè)化的長跑?！?/strong>

作為第一批由保險(xiǎn)資金發(fā)起設(shè)立的市場化私募基金管理公司，陽光融匯資本具備長線投資與全產(chǎn)業(yè)鏈布局的特質(zhì)。

而2017年創(chuàng)立的凱思凱迪，也延續(xù)著徐華強(qiáng)博士身上的長期主義：“我們只需要把眼前的事情做好，一直做一直做，相信BD自然就來了?！弊詣?chuàng)立的第一天起，凱思凱迪就設(shè)立了所有管線均中美雙報(bào)的臨床策略。

2026年4月，凱思凱迪與禮來ExploR&D達(dá)成早期研發(fā)合作。

在臨床階段核受體靶點(diǎn)管線外，凱思凱迪正在構(gòu)建涵蓋多種代謝性疾病的綜合療法矩陣：已有多條GPCR靶點(diǎn)管線處于臨床前階段；自主建立多肽長效緩釋遞送平臺，通過顯著降低初始突釋（initial burst），有望實(shí)現(xiàn)藥物的長期平穩(wěn)釋放，使血藥濃度始終維持在治療窗口內(nèi)，避免進(jìn)入副作用風(fēng)險(xiǎn)區(qū)間，進(jìn)而有效減少副作用、降低給藥頻率，提升患者依從性。

從結(jié)構(gòu)生物學(xué)的三維結(jié)構(gòu)，到Nature的全球矚目，凱思凱迪逐漸顯現(xiàn)出改變膽管炎、MASH、減重乃至整個(gè)代謝領(lǐng)域競爭格局的潛力。在代謝疾病紅海中，只有回歸人體生理機(jī)制的“第一性原理”，才能打通“膽汁酸代謝”這一真正藍(lán)海。與此同時(shí)，兼具大規(guī)模、高穩(wěn)定性與市場化運(yùn)營體系的險(xiǎn)資，悄然轉(zhuǎn)向投早、投小、投新，已經(jīng)成為長期陪伴中國創(chuàng)新資產(chǎn)成長、成熟的優(yōu)質(zhì)伙伴。

*封面圖片來源：123rf

文｜李秋萩

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